酒制对“寒性”中药影响的研究进展
2 酒制对“寒性”中药影响的古代记载
酒制法自汉代以来，历代均有记载，如汉代《金匮玉函经》曰：“清酒洗，酒浸”；唐代《银海精微》曰：“实者生用，虚者酒蒸”；宋代《小儿药证直决》曰：“酒洗过米下蒸熟”；元代《校注妇人良方》曰：“酒蒸，蒸熟”、《世医得效方》曰：“酒洗，拌炒”；明代《仁术便览》曰：“有酒浸蒸者，有酒拌干者”；《寿氏保元》曰：“酒蒸九次，极黑；蒸一饭时”；《炮炙大法》曰：“酒薄蜜水蒸一伏时”；《审视瑶函》曰：“芩、连、知、柏之类，制之必以酒炒”；清代《医宗说约》曰：“酒浸蒸熟晒干，如此九次，能上达巅顶”。
酒制可降低部分中药的毒副作用、或引药上行、或增强疗效、或娇臭娇味，使部分中药安全、有效地满足临床需求[21-22]。如表2所示，通过对“寒性”中药酒制影响的古代文献分析发现，酒制可制约部分“寒性”中药的苦寒之性（如黄连、黄芩等）；酒制以升提、引药上行（如大黄、黄芩等）；缓和峻烈的泻下作用（如大黄）；酒制后用于活血止痛（如当归、白芍）。
3 酒制对“寒性”中药作用机制的影响
结合上述对“寒性”中药的功效、炮制方法分析、酒制对“寒性”中药影响的古代文献等分析[11]，该部分将主要从酒制对清热解毒、活血、泻下等功效的影响进行综述。
3.1对清热解毒功效的影响
酒制可用于苦寒清热类中药（如大黄、黄连、黄芩等），能够缓和苦寒之性，并引药上行[11]。现代药理研究表明，清热解毒的功效主要与抗炎、抗菌等药理作用相关[42-43]。孙豪杰等[44]基于粪便代谢组学探讨黄芩酒炙对急性肺损伤小鼠内源性代谢物的影响，发现酒黄芩可以改善模型小鼠肺组织损伤及升高肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、IL-10等表达，且优于生黄芩，其中生黄芩通过影响D-谷氨酰胺与D-谷氨酸代谢通路、鞘脂类代谢通路抑制炎性反应，酒黄芩通过影响苯丙氨酸代谢通路抑制炎性反应，生、酒黄芩干预下的药效差异及对内源性代谢物的差异影响，可能是由于黄芩酒炙“行上焦、清湿热”所致。Huang等[45]通过ig生、酒黄芩水提物于正常大鼠，采用高效液相色谱（high performance liquid chromatography，HPLC）-质谱联用技术分析其在大鼠体内的组织分布，结果表明，黄酮类化合物在心脏及肺（上焦相关脏器）中最大吸收浓度（maximum concentration，Cmax）和吸收曲线下面积（area under the curve，AUC）显著增加，而在肝、肾（中、下焦相关脏器）中，Cmax和AUC显著降低。李燕等[46]通过复制大鼠发热模型（20%鲜酵母）评价生、酒大黄的解热作用，发现生、酒大黄对干酵母致发热大鼠均具有一定的解热作用，可能是通过抑制下丘脑中前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）和环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的产生，从而达到解热效果。崔瑛等[47]研究发现，地黄可能通过调节cAMP表达，进而起到解热效果，而对于酒蒸前后的解热作用鲜有报道，可能是由于地黄经酒蒸后功效“由清转补”，具补血滋阴、益精填髓的功效，而无解热作用[48]。
王亚等[49-50]制备了肺炎链球菌性肺炎模型和乙酸灼烧创伤性口腔溃疡模型（40%冰乙酸溶液灼烧）大鼠，并在正常大鼠上比较了黄连、大黄酒炙前后对肝脏能量代谢酶Ca2+-三磷酸腺苷（Ca2+-adenosine triphosphate，Ca2+-ATP）、Na+, K+-ATP、琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase，SDH）的影响，结果表明，与生品（黄连、大黄）相比，酒黄连、酒大黄可显著降低肺炎大鼠的白细胞和中性粒细胞水平，并降低TNF-α、IL-6水平，且可缓解口腔溃疡大鼠黏膜组织坏死和炎症程度；但是酒黄连、酒大黄对Ca2+-ATP及SDH活性的抑制作用弱于生黄连和生大黄组，表明黄连、大黄经酒炙后对上焦病证的治疗作用增强（引药上行，善清上焦之热），而对肝脏中能量代谢酶活性的抑制作用有减弱趋势（抑制苦寒之性）。李艳玲等[51]以二甲苯诱导的小鼠耳廓肿胀模型为研究对象，考察黄芩酒炙前后的抗炎活性差异，发现黄芩酒炙后其抗炎作用显著优于生品，可能与黄芩酒炙后黄酮类成分的溶出增加有关。贺素容等[52]采用角叉菜胶溶液诱导的大鼠炎症模型考察黄芩酒炙前后的抗炎活性差异，发现与模型组相比，黄芩酒炙前后对大鼠足肿胀度均有改善，且酒黄芩优于生品。
樊冬丽[53]基于体外抑菌实验比较了黄连酒炙前后对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、痢疾杆菌的抑制差异，结果表明酒黄连对不同细菌的抑制均强于黄连。此外，亦有研究表明，黄芩经酒炙后对宋氏痢疾杆菌、金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、绿脓杆菌、流感杆菌等的抑制作用强于黄芩[54]。盛洁静等[55]研究表明，大黄经酒炙后对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌及白色念球菌的抑制活性均优于生品，其中对白色念珠菌抗菌效果最显著。
通过文献检索发现，酒炙对益母草、龙胆、地龙、黄柏、知母、升麻、玄参等中药清热解毒作用影响研究较少，有待进一步的研究。已有文献研究表明，酒炙可降低或缓和知母、栀子、升麻、玄参中药的“寒性”[14-15,17-18]，黄柏、知母经酒炙后“寒性”降低的可能机制与能量代谢酶（Na+, K+-ATP和Ca2+, Mg2+-ATP）的抑制减弱有关[56-57]。
综上，大黄经酒炙后解热作用与生品相当，“寒性”降低；黄芩、黄连、大黄经酒炙后，其抗炎作用、对上焦疾病作用及抑菌活性均优于生品；地黄经酒炖后，功效由“清”转“补”。
3.2 对活血功效的影响
具活血、祛瘀、止痛等功效的中药多用酒制，可能是由于：（1）酒可与药物发挥协同增效的作用；（2）酒制可使药物有效成分易于煎出[58]。黄政德等[59]和蒋孟良等[60]采用盐酸肾上腺素诱导的血瘀大鼠模型评价丹参、大黄酒制前后对血小板功能及抗凝血作用差异，结果表明丹参与酒丹参、大黄与熟大黄均可降低血小板黏附与聚集，延长凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT），且酒丹参及熟大黄效果均优于其生品，该研究表明酒炙可增强丹参、大黄活血化瘀的作用。朱诗塔等[61]采用大鼠急性寒凝血瘀证模型，观察大黄酒制前后活血化瘀作用的差异，发现酒大黄活血化瘀作用最强，熟大黄稍弱，生大黄有一定的活血化瘀作用。赵玲等[62]基于热结血瘀模型大鼠比较生、熟大黄活血化瘀作用的差异，结果表明，熟大黄的活血化瘀作用优于生大黄，对血清中血管内皮素、一氧化氮、前列环素I2（prostacyclin I2，PGI2）、血管性血友病因子等水平的调节可能是其活血化瘀的潜在机制。周巧等[63]采用新西兰白兔考察了丹参酒炙前后对APTT、PT、TT和纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）的影响差异，结果表明丹参经酒炙后可延长PT、APTT、TT，降低FIB水平，表明丹参酒炙后抗凝血活性增强。彭颖等[13]采用气滞血瘀模型大鼠，评价了郁金酒前后的活血化瘀作用差异，结果表明与模型组相比，郁金经酒炙后可显著上调一氧化氮、一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）活性，显著提高PGI2/血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）、6-酮-前列腺素F1α/TXB2含量。表明酒炙增强郁金活血化瘀作用的机制可能与NOS/一氧化氮体系的调控有关。武艳雪等[19]在正常小鼠上考察了赤芍酒炙前后对小鼠血浆PT、APTT、TT的影响差异，结果表明生赤芍和酒赤芍均可显著延长TT、PT、APTT，且酒赤芍的作用优于生赤芍。
杨帆[64]通过考察白芍酒炙前后对正常小鼠的抗凝血作用，发现白芍与酒白芍均能显著延长小鼠出血时间及凝血时间，且酒白芍优于其生品，该结果表明白芍经酒炙后抗凝血作用强于其生品；同时采用热尾缩的方法，将小鼠尾部（3 cm）垂直伸入50 ℃水浴锅中，以尾缩回水面的潜伏期为指标，考察白芍酒炙前后镇痛作用差异，发现白芍与酒白芍均有镇痛作用，且酒白芍镇痛作用强于其生品。
李月等[16]研究表明柴胡经酒炙后可显著延长急性血瘀模型大鼠PT、TT、APTT，降低FIB，而益母草、牡丹皮、柴胡等中药酒炙前后的活血功效差异研究较少，有待进一步的研究。上述研究结果表明具活血功效的中药（丹参、大黄、郁金、赤芍、白芍）经酒制后，可增强其活血功效。
3.3 对泻下功效的影响
大黄作为攻下药的代表之一，具有较强的泻下作用，是实热积滞患者的常用药物之一[11,65]。朱诗塔等[66]采用小肠推进探讨大黄酒制前后的泻下作用，发现与正常组小肠推进率（79.27±5.59）%相比，生大黄、熟大黄、酒大黄的小肠推进率分别为（89.89±5.80）%、（81.58±5.46）%、（81.29±4.34）%，表明生大黄的泻下作用最强，熟大黄、酒大黄稍缓；与空白组比较，大黄酒炙前后对大鼠结肠肠壁细胞Na+, K+-ATP酶活性均有明显抑制作用，且生大黄的作用最强，生大黄及酒大黄组均能显著提高大鼠的小肠推进率，表明生大黄的泻下作用最强，而酒大黄作用稍弱。吴晓青等[67]在热结便秘模型小鼠上，评价了生、熟大黄的泻下作用差异，结果表明生大黄的泻下作用较强，可能是通过增加肠道乙酰胆碱及P物质的分泌，增加胞内Ca2+浓度，从而引发肠道平滑肌的收缩，而熟大黄的作用较弱，可能是大黄“生泻熟缓”的机制之一。综上，大黄经酒制后，泻下作用得以缓和。
4 酒制对“寒性”中药主要功效成分的影响
4.1 对清热解毒功效成分的影响
文献研究表明“寒性”中药大黄发挥清热解毒药效的成分主要为鞣质及游离蒽醌类成分[68-70]。大黄经酒制（酒炙和酒蒸）后，游离型蒽醌含量升高（如芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚），结合型蒽醌含量降低（如大黄酚-8-O-β-D-葡萄糖苷、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷、大黄酸-8-O-β-D-葡萄糖苷、芦荟大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷），可能是由于其结合型蒽醌在黄酒及加热条件下结构发生改变，导致游离型蒽醌含量升高；大黄经酒制后没食子酸（鞣质类）含量在酒大黄及熟大黄中均升高，可能是由于大黄中可水解鞣质及含有没食子酰基的苷类成分，在高温条件下分解所致（如原花青素B-1-3-O-没食子酸、原花青素B-2-3'-O-没食子酸、没食子酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、没食子酸-3- O-β-D-吡喃葡萄糖苷）[9]。课题组前期对大黄炮制前后16种化学成分进行分析，发现酒大黄中结合型蒽醌类/蒽酮类成分，除大黄酚-8-O-β-D-葡萄糖苷含量升高外，其余均有所降低，游离蒽醌类成分，除大黄酚含量降低外，其余均有所升高；熟大黄中结合/游离型蒽醌类及蒽酮类成分含量均有所降低；而没食子酸含量经酒制后有所升高[71]。
黄连发挥清热解毒药效的成分主要为生物碱类成分（如小檗碱）[71-73]。钟凌云等[74]采用HPLC对黄连酒炙前后盐酸小檗碱、盐酸药根碱、盐酸巴马汀进行含量差异分析，结果显示与黄连相比，酒黄连中3种成分含量均有不同程度增加。白而力[75]和张帅等[76]亦得到相似结论，即盐酸小檗碱在酒黄连中增高幅度较大，盐酸药根碱及盐酸巴马汀增加幅度较小。龙成燕等[77]采用超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱分析了黄连生物碱类成分，并对其中6种生物碱进行了酒炙前后的含量差异分析，结果表明共鉴定了生物碱类成分31种，其中药根碱、表小檗碱、非洲防己碱、黄连碱、小檗碱、巴马汀含量经酒炙后显著升高。
黄芩发挥清热解毒药效的成分主要为黄酮及黄酮苷类成分（如黄芩素、黄芩苷）[78-80]。柴冲冲等[81]采用液质联用技术分析了黄芩酒炙前后黄酮类成分差异，定性分析结果显示，共鉴定出44种成分（主要为黄酮类成分），黄芩酒炙前后化学成分种类不变，定量分析结果显示，黄芩经酒炙后黄芩苷、汉黄芩苷、千层纸苷等黄酮苷类成分含量降低，而相应的黄酮苷元类成分含量增加。胡恋琪等[82]基于黄芩酒炙前后差异性化学成分，结合网络药理学与代谢组学，构建了“差异成分-作用靶点-代谢组学”网络图，结果表明黄芩苷、千层纸素A-7-O-葡萄糖醛酸苷为生黄芩潜在质量标志物（quality marker，Q-Marker），黄芩素、汉黄芩素为酒黄芩潜在的Q-Marker，酒炙可促进黄芩中苷元类活性成分的溶解和吸收。罗兰等[83]和王云等[84]研究结果也进一步证实黄芩经酒炙后，黄酮苷类成分（野黄芩苷、黄芩苷、汉黄芩苷等）含量均下降，而相应的黄酮苷元类成分（黄芩素、汉黄芩素、白杨素、千层纸素A等）含量增加。
王敏等[85]对地黄酒炖前后的化学成分进行分析，筛选出26个差异性成分，并应用网络药理学发现地黄素D、桃叶珊瑚苷和梓醇等可能是地黄发挥解热的主要成分。王中华等[86]研究表明地黄中还原糖可能是地黄滋阴补血的主要活性成分。研究表明地黄经酒炖后还原糖、地黄苷D含量升高，梓醇、毛蕊花糖苷、异毛蕊花糖苷显、地黄苷、地黄苷A等含量降低[47,87]。
综上，黄芩经酒炙后，黄酮苷类成分（黄芩苷）含量均有所下降，而其相应的黄酮苷元类成分（黄芩素）含量有所增加；黄连经酒炙后生物碱类成分（药根碱、表小檗碱、非洲防己碱、黄连碱、小檗碱、巴马汀）含量有所升高；大黄经酒炙后游离型蒽醌及鞣质类成分（没食子酸）含量有所升高；结合上述酒制对“寒性”中药清热解毒功效的阐述，黄芩、黄连、大黄经酒炙后，其抗炎作用、对上焦疾病作用及抑菌活性增强的原因可能是由于酒大黄中游离型蒽醌及没食子酸含量升高、酒黄连中生物碱类成分含量的升高、酒黄芩中黄酮苷类成分含量的下降及其相应的黄酮苷元类成分含量的升高所导致的，这可能是此类“寒性”中药经酒炙后引药上行及疗效增强的主要物质基础。地黄经酒炖后环烯醚萜类（梓醇）、毛蕊花糖苷、地黄苷等含量的降低及糖类（还原糖）含量的升高，可能是地黄经酒炖后功效“由清转补”的主要物质基础。酒制对清热解毒功效及成分的影响见图1。
4.2对活血功效成分的影响
有文献报道“寒性”中药大黄发挥活血药效的成分主要为黄酮及黄烷-3-醇类[68,70]。王云等[88]研究发现大黄经酒蒸后，儿茶素含量显著降低。而课题组前期研究发现大黄中儿茶素、虎掌苷等的含量，经酒蒸后含量明显上升[71]。祝婷婷[89]基于谱效关系，分别从体内、外化学成分差异研究了大黄酒蒸前后活血化瘀的药效物质基础，结果表明，大黄酸及其代谢产物大黄酸葡萄糖醛酸酯是熟大黄发挥活血化瘀的主要成分。
丹参发挥活血化瘀药效物质基础的成分主要为丹参酮及丹酚酸2类[90-93]。吴鹏等[94]采用液质联用技术定性分析了丹参酒炙前后主要化学成分的变化，结果表明，丹参经酒炙后，紫草酸、丹参酮IIB色谱峰消失，隐丹参酮、丹参新醌乙、丹参酮IIA和丹参新酮等峰面积降低，而二氢丹参酮I和丹参酮I的峰面积增加，推测丹参酮类成分（如隐丹参酮）转化成体内更易吸收的活性成分（丹参酮IIA）可能是丹参活血化瘀增强的主要原因。李慧芬等[95]采用一测多评法测定了丹参酒炙前后4种丹参酮类成分的含量变化，结果表明丹参经酒炙后丹参酮IIA、丹参酮I、二氢丹参酮I含量升高，隐丹参酮含量降低。崔伟亮等[96]以隐丹参酮、丹参酮IIA、迷迭香酸为研究对象，进行模拟炮制，结果表明，在隐丹参酮模拟炮制后检出了丹参酮IIA；在丹参酮IIA模拟炮制后检出了二氢丹参酮I、丹参酮I；在迷迭香酸模拟炮制后检出了丹参素、咖啡酸、阿魏酸，该研究结果与丹参在体内的代谢转化基本一致。
白芍发挥活血止痛药效物质基础的成分主要为单萜及其苷类成分（如芍药苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷）[97-100]。刘思静等[101]比较白芍酒炙前后芍药苷的含量变化，结果表明，芍药苷经酒炙后含量降低。黄斐然等[102]和王慧超等[103]研究亦得到相同结论。亦有研究表明，白芍中芍药苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷经酒炙后，芍药苷及苯甲酰芍药苷含量降低，芍药内酯苷含量增加[104-105]。于定荣等[106]以HPLC法测定了白芍酒炙前后没食子酸、氧化芍药苷、儿茶素、芍药内酯苷、芍药苷、苯甲酸、丹皮酚等9个成分的含量差异，结果表明，与白芍生品相比，除苯甲酰芍药苷含量升高外，其余各成分都有不同程度的降低。杨艳玲等[107]研究发现芍药苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷经酒炙后，芍药苷含量降低，芍药内酯苷及苯甲酰芍药苷含量增加，分析可能是因为芍药苷受热不稳定，其在炮制过程中可能会转化为芍药内酯苷和苯甲酰芍药苷。
赤芍活血化瘀的功效成分主要是单萜苷类（如芍药苷、苯甲酰芍药苷），段文娟[108]研究表明，赤芍经酒炙后，芍药苷、苯甲酰芍药苷等含量有所降低。胡锦华等[109]分析了赤芍酒蒸前后的成分差异，结果表明，萜类、黄酮类成分峰度有所降低，且芍药苷含量降低。周慧等[110]研究亦证实，赤芍中芍药苷经酒炙后含量降低。钟永翠等[20]采用指纹图谱技术分析了牡丹皮酒炙前后的成分差异，牡丹皮经酒炙后有2个峰面积明显增加，其可能是牡丹皮经酒炙后活血化瘀增强的物质基础，但并未对2个增加的峰进行鉴定。柴胡、郁金等酒炙前后的成分变化研究较少，有待进一步的研究。
综上，大黄经酒蒸后，黄酮类成分（虎掌苷）及游离蒽醌类成分（大黄酸）含量增加；丹参经酒炙后隐丹参酮及迷迭香酸含量降低，丹参酮IIA、丹参酮I、二氢丹参酮I含量升高，降低的成分可能转化为体内易吸收的成分；而白芍经酒炙后芍药苷含量降低，芍药内酯苷含量增加。结合上述酒制对“寒性”中药活血功效的阐述，大黄、丹参、白芍经酒制后，活血作用增强的原因可能是由于熟大黄中虎掌苷及大黄酸含量增加、酒丹参中丹参酮IIA、丹参酮I含量升高及降低成分转化为体内易吸收成分、酒白芍中芍药苷含量降低及芍药内酯苷含量增加所导致的，这可能是此类“寒性”中药经酒制后活血作用增强的主要物质基础。酒制对活血功效及成分的影响见图2。
4.3对泻下功效成分的影响
已有研究表明，大黄中的结合型蒽醌及蒽酮类成分是发挥泻下作用的主要成分[9]。如上述酒制对大黄清热解毒功效成分影响所述，大黄经酒炙和酒蒸后，游离型蒽醌含量升高，结合型蒽醌含量降低，蒽酮类成分（番泻苷A、B）含量显著下降[71]。宋亚南等[111]研究表明，大黄经酒蒸后，结合型蒽醌的降低、游离型蒽醌的上升及番泻苷结构的破坏可能是大黄酒蒸后泻下作用缓和、活血作用增强的主要原因。结合文献综述及上述酒制对“寒性”中药泻下功效的阐述，酒大黄、熟大黄泻下作用缓和的物质基础是结合型蒽醌类成分及蒽酮类成分含量降低所导致（图3）。
综上，酒制可制约药物“寒性”（大黄、黄连等）；引药上行，善清上焦之热（大黄、黄芩、黄连等）；增强活血功效（大黄、丹参、白芍等）；缓和大黄峻烈的泻下功效；酒炖改变药效（地黄），扩大用药范围。
5 酒制对“寒性”中药不良反应及其成分的影响
大黄“寒性”过偏，泻下作用峻烈，表现出腹泻、腹痛的不良反应，而酒制可缓和其腹泻、腹痛的不良反应[11]。李飞艳[6]通过一次性ig最大耐受量的大黄水煎液于正常小鼠，发现小鼠的活动减少，并伴有明显的腹泻情况。章从恩[112]研究结果表明ig大黄6.60 g/kg于胆汁淤积性肝炎模型大鼠的疗效最佳，同时从粪便含水率分析其在发挥药效时伴有一定程度的腹泻。但是，现有研究未能清晰阐释大黄引起腹泻、腹痛的不良反应机制，有待进一步研究。
黄连、黄芩味苦性寒，久服易伤脾胃[113-114]。上述文献中的“胃”不仅是指解剖意义上的胃，还包括大、小肠等消化系统。正如《灵枢·本输》曰：“大肠小肠皆属于胃”。李飞艳[6]研究发现黄连可显著降低正常小鼠胃组织中胃动素含量，增高胃泌素含量，对胃组织表现出一定的损伤作用。但炮制降低黄连不良反应的作用机制，未有明确报道。
课题组前期以正常小鼠为研究对象，采用16S rRNA技术比较大黄酒蒸前后对血清炎症因子及肠道菌群的作用差异[115]，进而研究酒蒸缓和大黄不良反应（腹泻）的潜在作用机制，结果表明，与大黄组相比，熟大黄可降低小鼠粪便含水率，降低血清中TNF-α、IL-6及γ-干扰素水平，降低链球菌属、志贺氏菌属丰度；此外生大黄可降低乳杆菌属丰度，而熟大黄对其没有显著性。该研究结果表明大黄引起腹泻的原因可能主要是由肠道菌群的失调及炎症因子水平异常所导致，熟大黄能够在一定程度上缓解肠道菌群的失调，抑制炎症因子的表达，进而缓解生大黄所致腹泻的不良反应，该结果可为酒制缓和“寒性”中药的研究提供思路和方法借鉴。
综上，表明“寒性”中药大黄、黄连等的不良反应主要集中在对胃、肠组织的损伤，经酒制后，其损伤程度有不同程度的降低；虽然已有研究者从小肠菌群及炎症因子角度对酒制缓和大黄的不良反应进行研究，但是确切的作用机制还有待继续阐释。此外，对于大黄、黄连等苦寒伤胃的“寒性”中药，其不良反应物质基础未见明确报道，有待进一步研究。
6结语与展望
通过文献综述，发现需酒制的“寒性”中药且具清热解毒、活血、泻下等功效的主要为大黄、丹参、白芍、黄芩、黄连、地黄等；因“寒性”过偏，易对机体产生不良反应（胃肠组织损伤及腹泻）的主要为大黄、黄连等。
从酒制对“寒性”中药主要功效及成分影响来看，酒制可制约引药上行，善清上焦之热（如大黄、黄芩、黄连），主要是因为酒大黄中游离型蒽醌及没食子酸含量升高、酒黄连中生物碱类成分含量的升高、酒黄芩中黄酮苷类成分含量的下降低，而其相应的黄酮苷元类成分含量的升高，对于该类中药功效改变及成分变化的相关性分析；大黄经酒蒸后，结合型蒽醌降低，游离型蒽醌上升，番泻苷结构破坏可能是大黄酒蒸后泻下作用缓和，活血作用增强的主要原因；大多研究者得出的结论基本一致；而对酒制增强大黄、丹参、白芍等活血功效而言，除丹参外，熟大黄、酒白芍活血功效增强及成分变化的相关性研究，仍存在一定争议。如有文献报道中药大黄发挥活血药效的成分主要为黄酮及黄烷-3-醇[70]，但是有学者提出大黄酸及其代谢产物是其主要的活性成分[89]，而对于大黄酸及其代谢产物而言，有的认为其是泻下功效的主要成分[65]，此外对于黄酮及黄烷-3-醇类成分的变化，有的认为是经酒制后下降，有的认为是经酒制后上升。而对于酒赤芍而言，当前赤芍酒炙前后的成分研究不能够完全阐释酒赤芍活血功效增强的物质基础。因此，对于上述问题，可以从以下3个方面进行进一步思考和研究，（1）明确酒制前后体外的化学成分差异，再结合网络药理学及分子对接技术，将差异性成分与相应靶蛋白进行体外研究；（2）在相应病证模型下，考察其酒制前后的入血成分差异；（3）将差异性成分与效应指标进行“谱效”关联；明确酒制前后成分与功效的变化关系，阐释“寒性”中药经酒制后药效增强的物质基础，为酒制增强药效的科学性提供数据支撑。
从酒制对“寒性”中药不良反应及其成分影响来看，研究主要集中在酒制前后对胃肠组织损伤及粪便含水率的影响，且对毒副作用成分研究较少。通过对古籍文献的查阅发现，《素问·咳论》记载：“感于寒则受病，微则为咳，甚则为泄为痛”；《素问·举痛论》中记载：“寒气客于小肠，小肠不得成聚，故后泄腹痛矣。”，由此可知，机体“感于寒气”后，小肠的生理、病理性变化，是腹泻、腹痛发生的主要原因[115]。肠道菌群在维持宿主体内稳态和健康方面具有重要作用，在正常情况下，肠道菌群种类及比例处于稳态，具有强大的生理功能，与宿主间相互作用发挥代谢、免疫、维持肠道稳态的功能[116-117]；在病理状态下，稳态系统遭到破坏，大肠杆菌、梭杆菌等致病菌数量增多，双歧杆菌、乳酸菌等数量较少，进而加重疾病的发生与发展[118]。此外，肠道菌群失调与腹泻的发生、发展密切相关，有益菌的缺失和某些病原体（如大肠杆菌和志贺氏菌）的过度生长可能是腹泻症状的重要发病机制之一[119]。
基于此，课题组以大黄为例，在正常及便秘模型动物上提出以下研究思路：（1）考察酒蒸前后对腹泻表征指标（如粪便含水率、排便时间及间隔等）及能量代谢酶的影响；（2）评价酒制前后对小肠组织损伤、免疫细胞（辅助性T细胞17、CD4+T淋巴细胞等）、Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）及核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）蛋白表达，及对下游炎症因子（γ-干扰素、TNF-α等）的影响；（3）采用宏基因组测序技术，分析酒蒸前后对小鼠小肠肠道菌群结构的影响，筛选差异菌属；（4）通过实验验证差异性菌属对小鼠TLR4/NF-кB通路的影响，确证大黄引起腹泻、腹痛等不良反应与小肠菌群及免疫功能改变的关系；（5）整合代谢组学、血清药物化学、网络药理学等手段，阐释大黄酒蒸前后的物质基础差异，再根据效应指标进行谱效分析，以期阐释大黄酒蒸的科学内涵，为酒制降低“寒性”中药不良反应提供可行性方法与思路。
本文通过酒制对“寒性”中药主要功效、不良反应及化学成分影响等3方面进行综述和讨论，并对现阶段研究存在的问题，提出了可行的研究思路。该综述可为辅料（酒）炮制“寒性”中药的研究提供依据和方法借鉴。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献（略）
来 源：白亚亚，张 桥，程鸿俊，郑治波，赵重博，宋艺君，王文晓，乐世俊，张 丽，唐于平．酒制对“寒性”中药影响的研究进展 [J]. 中草药, 2023, 54(17):5773-5785.返回搜狐，查看更多